Санти Рафаэль родился 6 апреля 1483 года в семье придворного живописца, который в то время являлся главой самой известной в Урбино художественной мастерской, Джованни Санти. Таким образом, знакомиться с живописью художник начал еще с раннего детства. Практически всю свою юность Рафаэль провел в Читта дель Кастелло. В 1500 году художник уезжает в Перуджу, где поступает на обучение в мастерскую Перуджино. Примерно в 1503 году Рафаэль написал большой алтарный образ — Коронование Марии. Спустя год им была создана работа «Обручение Марии», которой он и завершил ранний период творчества.
В 1504 году Рафаэль отправляется во Флоренцию, где много работает над созданием образа Мадонны, теме которой он посвятил около десятка произведений. В следующие четыре года Рафаэль проживал то в Урбино, то в Перудже, то во Флоренции. В 1508 году по приглашению папы художник отправляется в Рим, где ему было дано задание украсить фресками кабинет папы. В сюжет росписи, которую составил Рафаэль, вошли четыре сферы духовной деятельности человека — поэзия, философия, юриспруденция и теология. Рафаэль блестяще справился с этой работой, после чего приступил к украшению Станцы дель Инчендио и Станцы д Элиодоро.
С 1514 года Рафаэль руководит строительством собора Святого Петра. В это время влиятельным покровителем художника является банкир Агостино Киджи, виллу которого Рафаэль украшает фресками «Легенда об Амуре и Психее» и «Триумф Галатеи». В это же время в Риме он пишет самое известное свое произведение — «Сикстинская мадонна». Рафаэль очень много работал над портретами, по сей день вызывают восхищение такие его работы, как портрет Бальдассаре Кастильоне, портрет Алессандро Фарнезе, Портрет папы Льва X с кардиналами Джулио Медичи и Луиджи Росси.
Жизнь талантливого художника оказалась достаточно скоротечной, и 6 апреля 1520 года он скончался и был похоронен в Пантеоне.